疫苗壓下一批，細菌就換一件外套：肺炎鏈球菌的紅皇后競賽

肺炎鏈球菌有 80 到 100 種以上的「外套款式」，也就是血清型。任何一支疫苗只涵蓋其中一部分。被涵蓋的壓下去之後，沒被涵蓋的補上空位，這叫血清型替換。研究把它比作《愛麗絲夢遊仙境》裡的紅皇后：得一直跑，才能留在原地。下一代疫苗改成瞄準細菌身上不會換的零件，目前仍在早期試驗。

剛打完或正在考慮肺炎鏈球菌疫苗，查資料時常會撞到一句話。那句話是：疫苗打了，細菌會換血清型。接著就是一連串問題。那疫苗還有沒有用？為什麼疫苗要一直出新的？爸媽前幾年打過的那一支，現在是不是就沒用了？

這件事在感染科有一個名字，叫「紅皇后」現象[1]。它描述的是一場長期拉鋸[1]。一邊是疫苗造成的免疫壓力，另一邊是肺炎鏈球菌的血清型變化[1]。典故來自《愛麗絲夢遊仙境》。書裡的紅皇后說，在她的國度，你得拚命跑才能留在原地[1]。

這個概念被實際檢驗過。研究用的是美國猶他州兒童的檢體，時間跨 1997 到 2014 年[1]。研究者再拿美國、英國、挪威、西班牙的資料交叉驗證[1]。

紅皇后在講什麼？

一直跑，才能留在原地

疫苗把某幾種血清型壓下去。對整個細菌族群來說，被壓下去的那部分等於丟掉地盤。要維持原本的生存空間，族群必須改變。被針對的部分退場，沒被針對的那些頂上[1]。所以它一直在動，位置卻沒有真的變。

鼻咽是一間永遠客滿的旅館

肺炎鏈球菌住在鼻咽，也就是鼻子後面通到喉嚨的那一段。不同血清型在那裡互相競爭定殖的位置[2][3][4]。把它當成一間房間數固定的旅館。疫苗把幾組房客請出去，空房不會一直空著。原本排在候補的房客就住進來[2][3][4]。

血清型替換講的就是這件事。

疫苗打下去之後，發生了什麼？研究怎麼說？

多樣性先衝高，再收縮

PCV7、後來的 PCV13 導入之後，血清型的多樣性快速上升[1]。原本由少數幾型主導的局面被打散了。過一段時間，多樣性又收縮回來。競爭篩出最能存活的那幾型，形成新的平衡[1]。

這一升一降的循環，跟紅皇后假說預測的交互演化一致[1]。原始研究用 Simpson’s index 這個多樣性指標量化過升降幅度。素材在數值那裡被截斷，所以這裡只能講方向，不能給數字[1]。

PCV7 之後換誰上場，PCV13 之後又換誰

PCV7 上市後，19A 與 6A 明顯上升[2][3][4]。PCV13 把 19A 納進去之後，換成另一批冒出來[2][3][4]。名單是 22F、33F、第 8 型、15B/C、10A、12F 與 35B[2][3][4]。較新的疫苗把其中幾種納入了[2][4]。PCV15、PCV20 與 V116 都這樣做[2][4]。

問題在於總數。肺炎鏈球菌總共有 80 到 100 種以上的血清型[2][4]。任何一支疫苗只涵蓋其中一部分[2][4]。以 20 價來算，100 種裡面大約只認得 20 種。所以替換預期會無限期持續下去[2][4]。

基因體看到的兩條路

全基因體定序把替換的路徑看得更清楚，一共有兩條[5][6]。第一條是擴張。原本很罕見、疫苗沒涵蓋到的譜系，趁著空位長大[5][6]。

第二條比較讓人意外：同一群細菌換掉外套。一個譜系在疫苗前主要表現疫苗涵蓋的血清型，疫苗之後改成表現沒被涵蓋的[5][6]。南非兒童的資料裡有具體例子。GPSC5 這個譜系從 23F 換成非疫苗型的 35B[5][6]。

換外套的好處很直接。基因譜系躲開了疫苗誘發的免疫，其他的生存本事一件都不必丟[5][6]。

留下來的那些，變得更難抓

有一批疫苗涵蓋的血清型並沒有消失。研究看它們在疫苗之後的譜系，發現了一些基因變化[7]。這些變化跟三件事有關：抗體結合力下降、莢膜變薄、被白血球吞噬殺死的敏感度降低[7]。莢膜就是前面說的那層糖衣。抗藥性的變化則沒有一致方向[7]。

這是族群層次的疫苗逃脫適應[7]。至於對整體毒力的影響，會因血清型與地區而不同[7]。模型研究再往前推一步。抗原特徵與抗藥性特徵，決定了哪些菌株能在疫苗後的競爭裡勝出[8]。

疫苗世代與新興血清型對照

疫苗世代	之後明顯上升的血清型	後續疫苗的回應
PCV7 之後	19A、6A[2][3][4]	19A 被納入 PCV13[2][4]
PCV13 之後	22F、33F、第 8 型、15B/C、10A、12F、35B[2][3][4]	其中數種被納入 PCV15、PCV20、V116[2][4]
更高價數之後	仍待監測	這正是持續做基因體與血清型監測的理由[2][9]

表格講的是族群層次的趨勢，不是個人該打哪一支的建議。個人的選擇要看年齡、慢性病與過去打過什麼，由醫師評估。

這是不是代表疫苗沒用？

替換這件事能發生，前提正是疫苗真的把目標血清型壓下去了[2][3][4]。沒有壓下去，就不會有空位讓別人補上。所以替換的存在，反過來說明疫苗在它涵蓋的範圍內確實起了作用[2][3][4]。

這些研究看的是血清型與譜系的分布變化[1][5][6][7]。它們沒有回答「打疫苗的人少生了幾次病」這個問題。疫苗對個人的保護效果，要看另一類研究設計。

替換也不是無限惡化下去。多樣性衝高之後會收縮到新的平衡[1]。後續的疫苗又把新興的幾型納了進來[2][4]。實務上的結論是監測不能停。即使導入更高價數或蛋白質型疫苗，基因體與血清型監測仍要繼續[2][9]。

下一代疫苗：不看外套，改看裡面

要跳出這個循環，方向很明確：不要再瞄準那件會換的外套。結合型疫苗的原理是針對莢膜多醣，也就是外套本身。這種做法本質上有上限。任何一支結合型疫苗大約只能納入 13 到 24 種血清型[4][10]。

目前有兩條血清型無關的路線在發展：蛋白質型與全細胞型[4][10]。兩者都改成瞄準保守抗原[4][10]。所謂保守抗原，就是幾乎所有血清型都有、而且不太會變的那些零件。

蛋白質型：挑細菌身上不會換的零件

PspA（肺炎鏈球菌表面蛋白 A）是候選之一。它會抑制補體沉積與吞噬作用[11][12]。等於幫細菌擋掉免疫系統的兩道攻擊。

PspA 的 N 端有 clade 層級的序列差異[11][12]。單一配方因此涵蓋得有限[11][12]。做成多 clade 的交叉保護配方，可以把涵蓋範圍拉寬[11][12]。

Pneumolysin（肺炎鏈球菌溶血素，簡稱 Ply）是另一個。它是會在細胞膜上打洞的毒素，在所有血清型都高度保守[11][12]。保守就代表它適合當通用抗原。實際使用會先把毒性去掉，做成 pneumolysoid[11][12]。再與 PspA 合用，取得協同保護[11][12]。

其他候選還有組胺酸三聯蛋白（PhtD、PhtE）與 PsaA[10]。GSK 的 PhtD-Ply 融合蛋白已經完成第二期試驗[10]。它在嬰兒與成人顯示了安全性與免疫原性[10]。

人體資料裡最具體的一組來自 CanSino 的多蛋白疫苗 PBPV。它在 50 到 69 歲成人評估過[11]。交叉血清型的保護比 PPSV23 廣[11]。

代價也寫得很清楚。免疫反應持續的時間比較短，對 Ply 的中和能力也比多醣疫苗低[11]。而且到目前為止，沒有效力數據能證實它在臨床上真的保護了人[11]。

更早期的還有幾條路。高通量的功能性基因體疫苗學（FGV）篩選找出四種抗原的組合[14]。這個組合在小鼠身上對敗血症與肺炎有保護[14]。

ZPY-CpG-Ch 這個配方在小鼠挑戰模型的表現優於 PCV13[13]。研究者認為跟它引發偏向 TH17 的免疫反應有關[13]。TH17 是免疫系統裡負責清除黏膜表面細菌的一支部隊。

這兩項都是小鼠實驗，不是人體資料[13][14]。mRNA 與表位平台針對同樣的保守抗原[15][16]。它們目前停在電腦模擬與臨床前階段[15][16]。

全細胞型：整隻殺死拿來用

另一條路更直接：把整隻細菌殺死、拿掉莢膜，整個當疫苗用[4][10]。這樣一來，細菌身上所有非莢膜的表面抗原都在裡面。理論上涵蓋不受血清型限制，製造成本也低[4][10]。

它引發的免疫是雙功能的。一邊是抗體，保護對抗侵襲性疾病[17][18]。另一邊是 IL-17A 與 CD4+ T 細胞，負責把鼻咽上的細菌清掉[17][18]。這個機制被認為重現了嬰兒的自然免疫。嬰兒在還沒產生莢膜抗體之前，靠的就是這一套[17][18]。

人體資料目前有一項第一期試驗。wSp 是加了氫氧化鋁佐劑的全細胞疫苗[19]。佐劑是加在疫苗裡、幫忙把免疫反應叫起來的東西。這項試驗在健康成人做隨機、安慰劑對照[19]。

結果是安全、耐受良好[19]。反應原性可接受，沒有令人不安的安全訊號[19]。它引發對 PspA 與 pneumolysin 的 IgG 上升 2 倍以上[19]。最高劑量（0.6 毫克）出現功能性抗體反應，IL-17A 反應也增加[19]。

安全性還在被進一步改良。工程菌株刪除了自溶素與 pneumolysin 基因[20]。另一種做法是引入 psaA 突變，讓細菌生長減弱[20]。目的是保留廣泛交叉反應，同時提高安全性與免疫原性[20]。

動物實驗裡有一個結果很有意思。Gamma-PN 是用伽瑪射線照射、不加佐劑的全細胞疫苗[21]。在兔子身上，它對疫苗涵蓋血清型的殺菌反應與 PCV13 相當或更好[21]。對新興的非疫苗血清型（22F、35B）更好[21]。而且不加佐劑的表現反而比較好[21]。

製造端也有進展。符合 cGMP 的生產流程已經建立[22]。這支持低成本製造，適合疾病負擔重、資源有限的地區[22]。

現在走到哪一步

兩條路線都還在第一或第二期臨床開發[4][23]。到目前為止，沒有任何蛋白質型或全細胞型的肺炎鏈球菌疫苗獲得許可[4][23]。也沒有任何一支在人體證實對侵襲性疾病有臨床效力[4][23]。

現有的資料只到三種：免疫原性、安全性、臨床前的動物挑戰模型[4][23]。它們被定位成次世代結合型疫苗的補充，不是近期的取代品[10]。次世代結合型疫苗包含 PCV20、PCV21 與 VAX-24[10]。更高價數的結合型疫苗仍在同步擴大涵蓋範圍[10]。

常見誤解澄清

既然細菌會換血清型，那疫苗是不是白打？

真相：替換能發生，前提正是疫苗把它涵蓋的血清型壓下去了[2][3][4]。壓不下去就不會有空位。要留意的是這些研究看的是族群層次的血清型分布，不是個人的生病次數[1][5][6]。個人的保護效果要看另一類研究。

新的血清型冒出來，是不是代表細菌變兇了？

真相：素材的答案是不一定。持續存在的疫苗血清型確實出現了一些基因變化[7]。這些變化跟抗體結合力下降、莢膜變薄有關[7]。但對整體毒力的影響，會因血清型與地區而不同[7]。

細菌怎麼「換外套」？是變成別種細菌了嗎？

真相：不是。基因體研究看到的是莢膜轉換，同一個基因譜系改成表現另一種血清型的糖衣[5][6]。南非兒童的 GPSC5 從 23F 換成 35B 就是這樣[5][6]。細菌本身還是同一群，換掉的是免疫系統認得的那件外套。

幾年前打過的疫苗，現在是不是就沒用了？

真相：這份素材沒有回答個人保護效期的問題[1][2]。它談的是族群層次的血清型變化[1][2]。要不要補打、補打哪一支，跟年齡、慢性病與過去打過什麼有關。帶著過去的疫苗紀錄去門診，由醫師判斷。

下一代疫苗快出來了嗎？

真相：蛋白質型與全細胞型都還在第一、二期臨床開發[4][23]。沒有一支獲得許可，也沒有一支在人體證實臨床效力[4][23]。近期能用的仍然是結合型疫苗。

重點整理

• 替換是真的，疫苗有用也是真的：疫苗把涵蓋的血清型壓下去，沒被涵蓋的補上空位；替換能發生，本身就代表壓制確實發生了[2][3][4]。
• 細菌有兩條路可走：罕見的非疫苗型譜系擴張，以及同一譜系換掉莢膜、改表現非疫苗血清型（例如南非兒童的 GPSC5 從 23F 換成 35B）[5][6]。
• 下一代疫苗還沒到：蛋白質型與全細胞型都停在第一、二期，尚無任何一支獲得許可或在人體證實臨床效力；現階段的實務結論是監測不能停，個人接種安排仍依醫師評估[2][4][9][23]。

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參考文獻

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